รถไฟความเร็วสูงไทย-จีน สายอีสานเป็นระบบรถไฟฟ้าที่มีทั้งโครงสร้างระดับดินและยกระดับตลอดโครงการ มีแนวเส้นทางที่รองรับการเดินทางจากชานเมืองทางทิศเหนือกรุงเทพมหานครฝั่งเหนือและจังหวัดใกล้เคียงด้านเหนือและภาคอีสาน เข้าสู่เขตใจกลางเมืองได้อย่างรวดเร็ว แนวเส้นทางเริ่มต้นจากสถานีกลางบางซื่อ วิ่งตรงไปทางทิศเหนือในเส้นทางเดียวกับรถไฟความเร็วสูงสายตะวันออกผ่านท่าอากาศยานดอนเมือง เชื่อมต่อกับรถไฟฟ้าชานเมืองสายสีแดงเข้ม รถไฟฟ้าเชื่อมท่าอากาศยานสุวรรณภูมิ จากนั้นวิ่งตรงไปตามแนวทางรถไฟสายเหนือไปจนถึงชุมทางบ้านภาชี แนวเส้นทางจะเบี่ยงไปใช้แนวเส้นทางรถไฟสายอีสานไปตลอดทางจนถึงสถานีแก่งคอย ซึ่งจะเป็นสถานีชุมทางที่แยกสายไปเชื่อมต่อเข้ากับสายตะวันออกที่สถานีฉะเชิงเทรา จากนั้นมุ่งหน้าไปทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือและสิ้นสุดเส้นทางในระยะแยกที่สถานีนครราชสีมา ซึ่งตั้งอยู่บริเวณสถานีรถไฟนครราชสีมาเดิม รวมระยะทางในช่วงแรก 253 กิโลเมตร ใช้เวลาเดินทาง 1 ชั่วโมง 30 นาทีจากกรุงเทพมหานคร จากนั้นเส้นทางจะมุ่งขึ้นทางเหนือเพื่อไปยังประเทศลาวโดยผ่าน สถานีชุมทางบัวใหญ่ ขอนแก่น อุดรธานี สิ้นสุดที่จังหวัดหนองคาย รวมระยะทาง 617 กิโลเมตร ใช้เวลาเดินทาง 2 ชั่วโมง 15 นาที จากนครราชสีมา และ 3 ชั่วโมง 45 นาที จากกรุงเทพมหานคร

แนวเส้นทางต่อจากนี้จะเป็นแนวเส้นทางรถไฟความเร็วปานกลาง ลาว-จีน เพื่อเดินทางไปยังเวียงจันทน์ ประเทศลาว และต่อเนื่องไปยัง คุนหมิง ประเทศจีน ระยะทางรวมกว่า 1,011 กิโลเมตรเฉพาะในประเทศลาว 417 กิโลเมตร โดยใช้ระยะเวลาเดินทางรวมจากกรุงเทพมหานคร ถึงคุนหมิง 13 ชั่วโมง 30 นาที โดยแนวเส้นทางในลาวจะเป็นทางเดี่ยวทั้งหมด ใช้ความเร็ว 160 กิโลเมตรต่อชั่วโมง และเปลี่ยนกลับเป็นทางคู่เมื่อพ้น บ่อเต็น ประเทศลาว